《猫和老鼠在纽约第一季》延续诙谐风格，讲述了猫和老鼠这对欢喜冤家来到了繁华的大都市纽约，在这座充满机遇与挑战的城市里，它们居住在皇家大门酒店，继续展开了一系列爆笑有趣的追逐戏码。在各种场景中，它们的追逐打闹不断引发意外状况。在店铺，为争夺戒指搅得店内一片混乱，汤姆猫还意外抓住小偷成了英雄；博物馆里，汤姆猫追鼠误闯参观区；小老鼠结识梦游大象，汤姆猫被吓得不轻，追踪大象的过程也是状况百出......它们的日常互动充满笑料，但面对危机时，它们也会合作，甜甜圈被劫匪抢走，它们携手偷回；在瑞士度假时，柜台人员被它们折腾得夜不能寐，最后愤怒追击。这些故事充满意外与欢乐，将猫和老鼠之间的趣味互动展现得淋漓尽致，让人捧腹大笑。
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